Conception par bioinformatique et modelisation moleculaire de nouvelles molecules bioactives dans le domaine du cancer
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Date
2020-12-17
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Universite Mouloud MAMMERI Tizi-Ouzou
Abstract
L’objectif principal de cette thèse est de concevoir de nouveaux inhibiteurs de la protéine caséine kinase 2 (CK2), identifiée comme une cible pathologique pertinente dans le traitement du cancer. Pour se faire, nous avons envisagé d’utiliser plusieurs méthodes de modélisation moléculaire et de bio-informatique pour développer des modèles mathématiques nous permettant la prédiction des structures de nouveaux inhibiteurs de la CK2 et de prédire les éléments structuraux responsables de l’activité biologique envers cette protéine. Ainsi, ce travail a été réalisé en deux parties distinctes:
La première partie, a été dédiée à la conception et à la validation d’un modèle pharmacophorique basé sur les approches structure-based et ligand-based. Par la suite, ce modèle a été utilisé comme filtre d’une chimiothèque issue de base de données NCBI. Plusieurs autres méthodes ont été utilisées pour affiner les résultats et obtenir la structure du meilleur inhibiteur, parmi lesquelles nous pouvons citer : l’analyse in silico des propriétés druglikeness, le docking moléculaire, l’analyse in silico de la toxicité et la dynamique moléculaire. Par conséquent, cette étude nous a permis de proposer un nouvel candidat potentiel « candidat médicament », qui appartient à la famille des pyrido [1,2-a] benzimidazoles, et qui n’a pas encore été caractérisé dans la littérature scientifique comme inhibiteur de la CK2.
La deuxième partie, a été consacrée à une étude QSAR, afin de déterminer la relation quantitative structure-activité d’une série de quatre-vingt-trois flavonoïdes, présentant une activité inhibitrice envers la protéine CK2. L’objectif de cette partie est de développer un modèle QSAR capable de prédire la propriété physico-chimique et géométrique responsable de l’activité biologique des molécules étudiées. En effet, le meilleur modèle généré par l’extraction de cinq composantes principales de descripteurs moléculaires MIFs ayant un coefficient de corrélation de prédiction Q = 0.9038. En conclusion, les résultats encourageants obtenus au cours de cette étude nous permettent de dire que le modèle QSAR généré peut être utilisé dans des calculs de screening virtuel à haut débit pour l’identification de nouveaux inhibiteurs potentiels de la CK2. De plus, la visualisation des champs MIFs peuvent aider dans la proposition de modifications structurelles pouvant améliorer l’activité biologique.
Description
139F. : ill. ; 30cm + CD Rom
Keywords
Cancer, Modélisation moléculaire, Bio-informatique, Pharmacophore, Dynamique moléculaire
Citation
CHIMIE PHARMACEUTIQUE